Wilzin Caps 250 X 50mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi L'acétate de zinc dihydraté comme traitement initial des patients symptomatiques n'est pas recommandé en raison de son long délai d'action. Les patients symptomatiques doivent être traités par un agent chélateur dans un premier temps ; lorsque les concentrations en cuivre sont en dessous du seuil toxique et que les patients sont stabilisés d'un point de vue clinique, il est possible d'envisager un traitement d'entretien par Wilzin. Néanmoins, en attendant la production duodénale de métallothionéine induite par le zinc et l'inhibition effective de l'absorption du cuivre qui en résulte, l'administration initiale d'acétate de zinc dihydraté, associée à un agent chélateur, est possible chez les patients symptomatiques. Bien que rare, une aggravation clinique peut se produire en début de traitement, comme cela a également été décrit avec les agents chélateurs. On ne sait pas si cette aggravation est liée à la mobilisation des réserves de cuivre ou à l'évolution naturelle de la maladie. Il est recommandé de modifier traitement dans cette situation. Prendre les précautions nécessaires lors du relais d'un agent chélateur par Wilzin chez des patients présentant une hypertension portale, lorsque ces patients vont bien et que le traitement est bien toléré. Deux patients d'une série de 16 sont morts de décompensation hépatique et d'hypertension portale à un stade avancé après relais de leur traitement par pénicillamine avec un traitement par le zinc. Suivi thérapeutique Le traitement vise à maintenir les concentrations en cuivre libre plasmatique (également appelé cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine) en dessous de 250 microgrammes/l (taux normal : 100 à 150 microgrammes/l) et l'excrétion urinaire en dessous de 125 microgrammes/24 h (taux normal : < 50 microgrammes/24 heures). Le cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine est calculé en soustrayant le cuivre lié à la céruléoplasmine du cuivre plasmatique total, sachant que chaque milligramme de céruléoplasmine contient 3 microgrammes de cuivre. L'excrétion urinaire de cuivre reflète précisément la surcharge en cuivre de l'organisme, uniquement chez les patients qui ne sont pas traités par un agent chélateur. Les concentrations en de cuivre urinaire sont généralement augmentées sous traitement chélateur tel que la pénicillamine ou la trientine. La mesure du niveau de cuivre hépatique ne peut pas être utilisée pour le suivi thérapeutique car il ne distingue pas le cuivre libre potentiellement toxique du cuivre lié à la métallothionéine. Chez les patients traités, les dosages urinaires et (ou) plasmatiques du zinc peuvent être utiles pour évaluer l'observance du traitement. Des concentrations en zinc urinaire supérieures à 2 mg/24 heures et de zinc plasmatique supérieurs à 1250 microgrammes/litre indiquent généralement une bonne observance. Comme avec tous les agents anti-cuivre, tout surdosage peut entraîner un risque de déficit en cuivre, particulièrement nocif chez les enfants et les femmes enceintes car le cuivre est nécessaire à la croissance et au développement mental. Dans ces groupes de patients, les concentrations en cuivre urinaire doivent être maintenues légèrement au dessus de la limite supérieure de la normale ou à la limite supérieure de la normale (soit 40 à 50 microgrammes/24 heures). Un suivi biologique comprenant la surveillance des paramètres hématologiques et le dosage des lipoprotéines doit également être réalisé afin de détecter les manifestations précoces d'un déficit en cuivre, tels qu'une anémie et (ou) une leucopénie résultant d'une aplasie médullaire et une diminution du cholestérol HDL et du rapport HDL/cholestérol total. Dans la mesure où une carence en cuivre peut également entraîner une myéloneuropathie, les médecins doivent se montrer vigilants en cas de symptômes moteurs et sensoriels, pouvant révéler un début de neuropathie ou de myélopathie chez des patients traités par Wilzin.

Maladie de Wilson.

Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc dihydraté).

Excipients : Chaque gélule contient 1,75 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Autres agents anti-cuivre Des études pharmacodynamiques ont été réalisées chez des patients atteints de la maladie de Wilson en associant Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec l'acide ascorbique (1 g une fois par jour), la pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et la trientine (250 mg quatre fois par jour). Elles n'ont mis en évidence aucun effet global significatif sur le bilan du cuivre bien qu'une légère interaction du zinc avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait été détectée avec une excrétion fécale diminuée et une excrétion urinaire augmentée du cuivre par rapport au zinc seul. Cela est probablement dû dans une certaine mesure à la formation d'un complexe entre le zinc et le chélateur, réduisant ainsi l'effet des deux substances actives. Lors du relais d'un traitement chélateur par Wilzin comme traitement d'entretien, l'agent chélateur doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c'est-à-dire le temps nécessaire pour que le traitement par le zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet de l'absorption du cuivre. L'administration d'un agent chélateur et celle de Wilzin doivent être séparées d'au moins 1 heure. Autres médicaments L'absorption de zinc peut être réduite par les compléments de fer et de calcium, les tétracyclines et les composés phosphorés, alors que le zinc peut réduire l'absorption du fer, des tétracyclines et des fluoroquinolones. Aliments Les études de co-administration de zinc et d'aliments, réalisées chez des volontaires sains, ont montré que l'absorption de zinc était significativement retardée par de nombreux aliments (tels que le pain, les œufs durs, le café et le lait). Les substances contenues dans les aliments, notamment les phytates et les fibres se lient au zinc et l'empêchent de pénétrer dans les cellules intestinales. Cependant, les protéines semblent interférer le moins.

4.8 Effets indésirables Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de système / organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classification de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Classe système/organe Effets indésirables Affections hématologiques et du système lymphatique peu fréquent : anémie sidéroblastique, leucopénie Affections gastro-intestinales fréquent : irritation gastrique Investigations fréquent : élévation des taux sanguins d'amylase, de lipase et de phosphatase alcaline L'anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie. L'examen de la moelle osseuse révèle généralement des " sidéroblastes en couronne " caractéristiques (c'est-à-dire des globules rouges en développement contenant des mitochondries périnucléaires regorgeant de fer). Ils peuvent constituer les manifestations précoces d'un déficit en cuivre. La récupération peut être rapide après réduction de la posologie en zinc. Toutefois, il faut les distinguer des anémies hémolytiques qui surviennent fréquemment lorsque le taux de cuivre sérique libre est élevé si la maladie de Wilson n'est pas contrôlée. L'effet indésirable le plus fréquent est l'irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus importante avec la 1ère dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines. Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au cours des deux premières années de traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse L'utilisation de zinc au cours d'un nombre limité de grossesses chez des patientes souffrant de maladie de Wilson n'a apparemment révélé aucun effet délétère du zinc pour l'embryon ou le fœtus et pour la mère. Cinq fausses couches et 2 cas d'anomalies congénitales (microcéphalie et insuffisance cardiaque pouvant être corrigée) ont été signalés sur 42 grossesses. Les études chez l'animal réalisées avec différents sels de zinc n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Il est extrêmement important que les femmes enceintes atteintes de la maladie de Wilson poursuivent leur traitement pendant la grossesse. Le choix du traitement à utiliser, zinc ou agent chélateur, revient au médecin. Il est nécessaire d'adapter la posologie de façon à ce que le fœtus ne développe pas de déficit en cuivre et une surveillance étroite de la patiente s'impose (voir rubrique 4.4). Allaitement Le zinc est excrété dans le lait maternel et un déficit en cuivre induit par le zinc peut se produire chez les bébés nourris au sein. En conséquence, l'allaitement doit être évité pendant le traitement par Wilzin.

Adultes

• Posologie usuelle: 50 mg 3 fois par jour
• Posologie maximale: 50 mg 5 fois par jour
• Femmes enceintes: 25 mg trois fois par jour, mais la posologie doit être adaptée en fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre

Enfants et adolescents

• Entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour
• Entre 6 et 16 ans avec un poids < 57 kg : 25 mg trois fois par jour
• A partir de 16 ans ou si le poids corporel > 57 kg : 50 mg trois fois par jour

Mode d'administration

• A jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas
• Il est également possible de prendre les gélules avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple
• Intolérance gastrique lors la prise du matin: retarder cette prise jusqu'au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner
• Enfants ne pouvant pas avaler les gélules: ouvrir celles-ci et mettre leur contenu en suspension dans un peu d'eau (qui peut être sucrée ou aromatisée avec un sirop)