Neoral Sandimmun Sol Per Os 50ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Surveillance médicale Neoral-Sandimmun doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical et biologique adapté. Le médecin en charge du traitement d'entretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient. Lymphomes et autres cancers Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques. Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent conduire à l'apparition de syndromeslymphoprolifératifs et de tumeurs solides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale. Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortement déconseillé aux patients traités par Neoral-Sandimmun, en particulier ceux traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection et d'être traités de façon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-thérapie. Infections Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L'activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco�encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d'issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs. Néphrotoxicité Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par Neoral-Sandimmun. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l'indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8). Hépatotoxicité Neoral-Sandimmun peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont été rapportés chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres d'évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2). Sujets âgés (65 ans et plus) Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée. Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2) Lorsque Neoral-Sandimmun est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère); une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin de s'assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosages parallèles utilisant à la fois l'anticorps monoclonal spécifique et l'anticorps monoclonal non spécifique. Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandée, notamment si Neoral-Sandimmun est donné en association avec des substances qui peuvent interagir avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou si une réponse clinique inhabituelle est constatée (par exemple, manque d'efficacité ou augmentation d'une intolérance au traitement comme un dysfonctionnement rénal). Il convient de rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est que l'un des nombreux facteurs contribuant à l'état clinique du patient. Ainsi, ces résultats ne sont que des indicateurs associés aux autres examens cliniques et biologiques pour l'ajustement posologique. Hypertension artérielle Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Neoral�Sandimmun. Si une hypertension artérielle apparaît, un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférable d'administrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voir rubrique 4.5). Elévation des lipides sanguins Il a été rapporté que Neoral-Sandimmun induit une élévation légère et réversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipides avant le traitement puis après le premier mois de traitement. En cas d'élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés. Hyperkaliémie La ciclosporine augmente le risque d'hyperkaliémie, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre des précautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs de potassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de la kaliémie est conseillé dans ces cas. Hypomagnésémie La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantation immédiat. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durant cette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques. Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée. Hyperuricémie La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie. Vaccins vivants atténués Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voir rubrique 4.5). Interactions La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la P-gp (voir rubrique 4.5). Lors de l'initiation d'un traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit être surveillée (voir rubrique 4.5). L'état clinique du patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine et l'ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires. Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifiques d'efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l'exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5). Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21%. Aussi, l'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L'administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n'entraînait pas de changement de l'ASC de la lercanidipine mais l'ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Cette association doit donc être donnée avec prudence, avec un intervalle d'au moins 3 heures. Précautions d'emploi supplémentaires dans les indications hors greffe Les patients présentant une altération de la fonction rénale (sauf ceux atteints de syndrome néphrotique présentant un degré acceptable d'insuffisance rénale), une hypertension artérielle non contrôlée, des infections non contrôlées ou toute forme de cancer ne doivent pas recevoir de ciclosporine. Avant d'instaurer un traitement, une évaluation fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures du DFG estimé. La fonction rénale doit être évaluée de façon régulière au cours du traitement afin de permettre un ajustement des posologies (voir rubrique 4.2) Précautions d'emploi supplémentaires dans l'uvéite endogène Neoral-Sandimmun doit être administré avec prudence chez les patients présentant une maladie de Behçet avec atteinte neurologique. L'état neurologique de ces patients doit être attentivement surveillé. L'expérience relative à l'utilisation de Neoral-Sandimmun chez des enfants souffrant d'uvéite endogène est limitée. Précautions d'emploi supplémentaires dans les syndromes néphrotiques Les patients ayant une fonction rénale anormale avant le début du traitement doivent commencer par une dose de 2,5 mg/kg/jour et doivent être surveillés très attentivement. Chez certains patients, il peut être difficile de déceler un dysfonctionnement rénal induit par Neoral�Sandimmun en raison des modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations structurelles du rein dues à Neoral-Sandimmun ont été observées en l'absence d'augmentation de la créatininémie. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant un syndrome néphrotique cortico-dépendant à modifications minimes chez lesquels le traitement par Neoral-Sandimmun a été administré pendant plus d'un an. L'apparition de cancers (dont des lymphomes d'Hodgkin) a été occasionnellement rapportée chez des patients présentant un syndrome néphrotique et traités par des immunosuppresseurs (dont la ciclosporine). Précautions d'emploi supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de l'évolution de la maladie, des traitements concomitants et des maladies associées. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires en cas d'augmentation de la dose de Neoral-Sandimmun ou en cas d'instauration d'un traitement concomitant par un AINS ou d'augmentation de la dose de ce dernier. L'arrêt du traitement par Neoral-Sandimmun pourra également s'avérer nécessaire si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat. Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs au long cours, le risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif doit être gardé à l'esprit. Une attention particulière est requise si Neoral�Sandimmun est utilisé en association avec le méthotrexate en raison de leurs effets néphrotoxiques synergiques. Précautions d'emploi supplémentaires dans le psoriasis L'arrêt du traitement par Neoral-Sandimmun est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat. Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de psoriasis et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement. L'expérience relative à l'utilisation de Neoral-Sandimmun chez des enfants souffrant de psoriasis est limitée. L'apparition de cancers (en particulier de cancers cutanés) a été rapportée chez des patients traités par la ciclosporine pour un psoriasis, comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur classique. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis, mais suspectées d'être cancéreuses ou pré�cancéreuses, doivent être biopsiées avant l'instauration du traitement par Neoral-Sandimmun. Les patients présentant des lésions cutanées cancéreuses ou pré-cancéreuses ne doivent être traités par Neoral-Sandimmun qu'après le traitement adéquat de ces lésions et uniquement s'il n'existe aucune autre option thérapeutique efficace. Chez un petit nombre de patients souffrant de psoriasis traités par Neoral-Sandimmun, des syndromes lymphoprolifératifs ont été observés. Ils ont répondu à un arrêt rapide du traitement. Les patients traités par Neoral-Sandimmun ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie. Précautions d'emploi supplémentaires dans la dermatite atopique L'arrêt du traitement par Neoral-Sandimmun est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat. L'expérience relative à l'utilisation de Neoral-Sandimmun chez des enfants souffrant de dermatite atopique est limitée. Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de dermatite atopique et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement. Une lymphadénopathie bénigne est fréquemment associée aux poussées de dermatite atopique, elle disparaît inéluctablement soit spontanément, soit lors de l'amélioration générale de la maladie. Une lymphadénopathie observée sous traitement par la ciclosporine doit être surveillée régulièrement. Une lymphadénopathie qui persiste en dépit de l'amélioration de la maladie doit, par mesure de précaution, faire l'objet d'une biopsie pour s'assurer de l'absence de lymphome. Il est souhaitable d'attendre la guérison d'une infection active à Herpes simplex avant l'instauration d'un traitement par Neoral-Sandimmun mais son apparition au cours du traitement ne constitue pas obligatoirement une raison d'interrompre Neoral-Sandimmun, à moins que l'infection ne soit sévère. Les infections cutanées à Staphylococcus aureus ne sont pas une contre-indication absolue au traitement par Neoral-Sandimmun, mais elles devront être contrôlées par des antibiotiques appropriés. L'utilisation d'érythromycine orale, connue pour entraîner une augmentation de la concentration sanguine de la ciclosporine (voir rubrique 4.5), devra être évitée. S'il n'existe pas d'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de la ciclosporine, la fonction rénale et la survenue d'effets indésirables de la ciclosporine. Les patients traités par Neoral-Sandimmun ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.

• Prévention du rejet du greffon après transplantation d'organes solides
• Traitement du rejet cellulaire chez des patients précédemment traités par d'autres protocoles immunosuppresseurs
• Prévention du rejet après allogreffe de moelle osseuse et greffes de cellules souches
• Traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
• Uvéite endogèn
• Traitement des uvéites intermédiaires ou postérieures non infectieuses, menaçant la vision, en cas d'échec du traitement conventionnel ou d'effets indésirables inacceptables de ce traitement
• Traitement de l'uvéite de Behçet avec accès inflammatoires répétées impliquant la rétine chez des patients ne présentant pas de manifestations neurologiques
• Syndromes néphrotiques corticodépendants et corticorésistants dus à des glomérulopathies primitives telles que des lésions glomérulaires minimes, des hyalinoses segmentaires et focales ou une glomérulonéphrite membraneuse
• Traitement des formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde
• Traitement des formes sévères de psoriasis, chez les patients pour lesquels le traitement conventionnel est inapproprié ou inefficace
• Traitement chez les patients atteints de dermatite atopique sévère nécessitant un traitement systémique

Ce que contient Neoral-Sandimmun

 La substance active est la ciclosporine. 1 ml de solution buvable contient 100 mg de ciclosporine.

 Les autres composants sont : DL-alpha-tocophérol, éthanol anhydre, propylène glycol, huile de maïs (mono-di-triglycérides), hydroxystéarate de macroglyglycérol (Ph. Eur.)/huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (USP).

Neoral-Sandimmun ne doit pas être pris avec des produits contenant de l'Hypericum perforatum (millepertuis) - avec des produits contenant du dabigatran étexilate (utilisé pour éviter la formation de caillots sanguins suite à une intervention chirurgicale) ou bosentan et aliskiren (utilisés pour réduire l'hypertension artérielle).

Si vous êtes dans l'une quelconque des situations mentionnées ci-dessus (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Neoral-Sandimmun.

Autres médicaments et Neoral-Sandimmun Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants avant ou pendant le traitement par Neoral-Sandimmun :

• Médicaments pouvant modifier vos taux de potassium. Il s'agit des médicaments qui contiennent du potassium, des suppléments de potassium, des diurétiques appelés diurétiques épargneurs de potassium et de certains médicaments qui diminuent la tension artérielle.

• Méthotrexate. Ce médicament est utilisé pour traiter les tumeurs, le psoriasis sévère et la polyarthrite rhumatoïde sévère.

• Médicaments pouvant augmenter ou diminuer le taux de ciclosporine (la substance active contenue dans Neoral-Sandimmun) dans votre sang. Votre médecin pourra contrôler le taux de ciclosporine dans votre sang lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par d'autres médicaments.

• Les médicaments qui peuvent augmenter le taux de ciclosporine dans votre sang sont les suivants : antibiotiques (tels que érythromycine ou azithromycine), antifongiques (voriconazole, itraconazole), médicaments utilisés pour des problèmes cardiaques ou une hypertension artérielle (diltiazem, nicardipine, vérapamil, amiodarone), métoclopramide (utilisé pour stopper les nausées), contraceptifs oraux, danazol (utilisé pour traiter les troubles menstruels), médicaments utilisés pour traiter la goutte (allopurinol), acide cholique et dérivés (utilisés pour traiter les calculs biliaires), inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter l'infection par le VIH, imatinib (utilisé pour traiter les leucémies ou les cancers), colchicine, télaprévir (utilisé pour traiter les hépatites C), le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).

• Les médicaments qui peuvent diminuer le taux de ciclosporine dans votre sang sont les suivants : barbituriques (utilisés pour vous aider à dormir), certains médicaments anticonvulsivants (tels que carbamazépine ou phénytoïne), octréotide (utilisé pour traiter les acromégalies ou les tumeurs neuroendocrines situées dans l'intestin), antibiotiques utilisés pour traiter une tuberculose, orlistat (utilisé pour favoriser la perte de poids), médicaments à base de plantes contenant du millepertuis, ticlopidine (utilisée après un accident vasculaire cérébral), certains médicaments qui diminuent la tension artérielle (bosentan) et terbinafine (antifongique utilisé pour traiter les infections des orteils et des ongles).

• Médicaments pouvant affecter vos reins. Il s'agit des médicaments suivants : antibiotiques (gentamicine, tobramycine, ciprofloxacine), antifongiques contenant de l'amphotéricine B, médicaments utilisés dans les infections urinaires qui contiennent du triméthoprime, médicaments anticancéreux contenant du melphalan, médicaments utilisés pour diminuer la quantité d'acide dans votre estomac (inhibiteurs de la sécrétion acide de la famille des anti-H2), tacrolimus, antidouleurs (anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que le diclofénac), fibrates (utilisés pour diminuer la quantité de graisses dans le sang).

• Nifédipine. Ce médicament est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle et les douleurs cardiaques. Si vous prenez la nifédipine pendant votre traitement par la ciclosporine, il se peut que vos gencives gonflent au-dessus de vos dents.

• Digoxine (utilisée pour traiter les problèmes cardiaques), médicaments qui diminuent le cholestérol (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, également appelés statines), prednisolone, étoposide (utilisé pour traiter le cancer), répaglinide (antidiabétique), immunosuppresseurs (évérolimus, sirolimus), ambrisentan et une catégorie de médicaments anticancéreux appelés anthracyclines (comme la doxorubicine).

• Mycophénolate sodique ou mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur) et eltrombopag (utilisé pour traiter les troubles de la coagulation).

1. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants :

 Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, il est possible que la ciclosporine influence la capacité de votre corps à combattre les infections et entraîne le développement de tumeurs ou autres cancers, en particulier de la peau. Les signes d'infections peuvent être de la fièvre ou un mal de gorge.

 Modifications de votre vue, perte de coordination, maladresse, perte de mémoire, difficultés à parler ou à comprendre ce que les autres disent et faiblesse musculaire peuvent être les signes d'une infection du cerveau appelée leuco-encéphalopathie multifocale progressive.

 Problèmes cérébraux avec des signes tels que convulsions, confusion, sensation de désorientation, diminution de la réactivité, changements de personnalité, sensation d'agitation, somnolence, changements de la vue, cécité, coma, paralysie d'une partie ou de tout le corps, raideur du cou, perte de coordination avec ou sans troubles de l'élocution ou mouvements inhabituels des yeux.

 Gonflement à l'arrière de l'œil, pouvant s'accompagner d'une vision trouble. Vous pourriez également avoir une altération de la vision en raison de la pression plus élevée à l'intérieur de la tête (hypertension intracrânienne bénigne).

 Problèmes et lésions hépatiques avec ou sans jaunissement de la peau et des yeux, nausées, perte d'appétit et urines foncées.

 Problèmes de reins, pouvant réduire de manière importante la quantité d'urine produite.

 Faible taux de globules rouges ou de plaquettes. Les signes sont notamment une pâleur de la peau, une sensation de fatigue, un essoufflement, des urines foncées (signe de dégradation des globules rouges), des ecchymoses ou des saignements sans raison apparente, un sentiment de confusion, une sensation de désorientation, une diminution de la vigilance et des problèmes de reins.

Les autres effets indésirables incluent :

Très fréquent : peuvent affecter plus d'1 personne sur 10.

 Problèmes de reins.

 Hypertension artérielle.

 Maux de tête.

 Secousses de votre corps que vous ne pouvez pas contrôler.

 Croissance excessive des poils sur le corps et le visage.

 Taux élevé de lipides dans le sang.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Association à des produits contenant de l'Hypericum perforatum (millepertuis) (voir rubrique 4.5). Association avec des médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), transporteur actif multi-spécifique d'efflux ou de protéines de transport des anions organiques (OATP) et pour lesquels des élévations des concentrations plasmatiques sont associées à des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital, par exemple bosentan, dabigatran étexilate et aliskiren (voir rubrique 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas d'études cliniques adéquates ou bien contrôlées sur l'utilisation de la ciclosporine chez la femme enceinte. Il existe une quantité modérée de données sur l'utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes, provenant de l'expérience post-commercialisation, y compris des registres de transplantation et de la littérature publiée, avec la majorité des cas disponibles chez les receveurs de transplantation. Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Des études sur le développement embryo-foetal menées chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-foetale à des niveaux de dose inférieurs à la dose maximale recommandée pour l'homme basée sur la surface corporelle (SC) (voir rubrique 5.3). Neoral-Sandimmun ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Neoral-Sandimmun doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent l'issue des grossesses chez des femmes ayant subi une transplantation rénale (482), hépatique (97) et cardiaque (43) et recevant de la ciclosporine. Les donnéesindiquent des grossessesréussies avec un taux de natalité de 76%, 76,9% et 64% chez les patientes ayant subi une transplantation rénale, hépatique et cardiaque, respectivement. Un accouchement prématuré (< 37 semaines) a été signalé chez 52%, 35% et 35% des patientes ayant reçu une greffe de rein, de foie et de coeur, respectivement. Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures sont comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n'a pu être exclu en raison des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation. On dispose d'un nombre limité d'observations chez des enfants exposés à la ciclosporine in utero, jusqu'à un âge d'environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales. Allaitement La ciclosporine est transmise dans le lait maternel. Les mères traitées par Neoral-Sandimmun ne doivent pas allaiter en raison du risque potentiel de Neoral-Sandimmun de provoquer des effets indésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité. La décision doit être prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, en prenant en compte le benefice de l'allaitement maternel pour le nouveau�né/nourrisson et l'importance du traitement pour la mère. Des données limitées ont montré que le rapport entre la concentration de ciclosporine dans le lait et dans le sang maternel était compris entre 0,17 et 1,4. Compte tenu de la consommation de lait du nourrisson, la dose de ciclosporine la plus élevée ingérée par un nourrisson entièrement allaité au sein était estimée à environ 2% de la dose corrigée du poids de la mère. La teneur en éthanol des formulations de Neoral-Sandimmun doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4). Fertilité On dispose de données limitées sur l'effet de Neoral-Sandimmun sur la fécondité humaine (voir rubrique 5.3). Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu'à 15 mg/kg/jour (en dessous de la dose maximale recommandée pour l'homme basée sur la SC) (voir rubrique 5.3).

Greffe d'organes

• 12 heures précédant l'intervention chirurgicale: dose entre 10 et 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées.
• Cette dose quotidienne doit être maintenue pendant 1 à 2 semaines après l'intervention
• Dose d'entretien recommandée: 2 à 6 mg/kg administrée en 2 prises séparées

Greffe de la moelle osseuse

• Dose quotidienne recommandée: 12,5 - 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées; le traitement doit être débuté la veille de la greffe
• Dose d'entretien: 12,5 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées

Uvéite endogène

• Pour obtenir une rémission: 5 mg/kg/jour par voie orale en 2 prises séparées
• Dans les cas réfractaires, la dose peut être augmentée à 7 mg/kg/jour pendant une durée limitée
• Au cours des phases de rémission: dose d'entretien de max. 5 mg/kg/jour

Syndrome néphrotique

• Dose quotidienne recommandée si la fonction rénale est normale

• Adultes : 5 mg/kg

• Enfants : 6 mg/kg
• Dose quotidienne recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale: max. 2,5 mg/kg/jour

Athrite rhumatoïde

• Au cours des 6 premières semaines de traitement: 3 mg/kg/jour par voie orale, administrée en 2 prises séparées.
• En cas d'efficacité insuffisante: augmenter la dose quotidienne progressivement
• Max. 5 mg/kg/jour
• En association avec des faibles doses hebdomadaires de méthotrexate: 2,5 mg/kg/jour en 2 prises séparées

Psoriasis

• Dose initiale recommandée: 2,5 mg/kg/jour par voie orale, administrée en 2 prises séparées
• En l'absence d'amélioration après 1 mois: augmenter la dose quotidienne
• Max. 5 mg/kg/jour.

Dermatite atopique

• Dose recommandée: 2,5 - 5 mg/kg/jour, administrée en 2 prises orales séparées

Mode d'administration

• La solution buvable doit être diluée, de préférence avec du jus d'orange ou de pomme
• D'autres boissons, comme des boissons non alcoolisées, peuvent toutefois être utilisées en fonction du goût de chacun
• La solution doit être agitée immédiatement avant sa prise
• Compte tenu de l'interférence possible avec le système enzymatique dépendant du cytochrome P450, la dilution avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doit être évitée
• La seringue ne doit pas entrer en contact avec le diluant. Si la seringue doit être nettoyée, ne pas la rincer mais essuyer l'extérieur avec un mouchoir en papier sec