Eliquis 2,5mg Comp Pell 60 X 2,5mg

Risque hémorragique Comme avec d'autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec précaution dans les situations où le risque d'hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit être interrompu en cas de survenue d'hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9). Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l'exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l'exposition à l'apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d'urgence (voir rubrique 5.1). Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l'apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l'andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra être envisagée. Cependant, il n'y a aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l'apixaban. Interactions avec d'autres médicaments affectant l'hémostase Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d'autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'apixaban et d'agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide acétylsalicylique. Après une intervention chirurgicale, l'administration concomitante d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et d'apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d'affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d'associer ce type de traitement avec l'apixaban. Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale, l'utilisation concomitante d'Acide Acétyl Salicylique (AAS) a augmenté le risque d'hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans cette étude clinique, l'utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée (2,1 %) (voir rubrique 5.1). Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16,4 % par an à 33,1 % par an chez les patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1). Au cours d'une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non cardiaques, traités par l'AAS ou l'association de l'AAS et du clopidogrel, une augmentation significative du risque d'hémorragie majeure selon la définition de l'ISTH a été observée avec l'apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an). Dans l'étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n'a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l'administration concomitante d'apixaban et d'AAS ≤ 165 mg par jour. Utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus Il n'existe qu'une très faible expérience de l'utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique 4.5). Patients porteurs de valves cardiaques artificielles La sécurité et l'efficacité de l'apixaban n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez ces patients. L'apixaban n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; par conséquent, l'utilisation de l'apixaban n'est pas recommandée. Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Interventions chirurgicales et procédures invasives L'apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d'une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable. L'apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée. Si l'intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l'augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l'urgence de l'intervention. Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique 4.2). Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Interruption temporaire L'interruption d'un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie active, d'une intervention chirurgicale programmée ou d'une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible. Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction La réalisation d'une anesthésie neuroaxiale (rachidienne/péridurale) ou d'une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d'apparition d'un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments modifiant l'hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d'apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence. Avant toute intervention neuroaxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel

10 par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d'une prévention antithrombotique. Il n'y a pas d'expérience clinique quant à l'utilisation de l'apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales sur l'apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c'est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d'apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d'apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l'expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l'utilisation de l'apixaban avec ce type d'anesthésie. Aucune donnée n'est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d'un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d'interrompre l'apixaban et d'envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d'action. Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire L'apixaban n'est pas recommandé en tant qu'alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l'efficacité d'apixaban n'ont pas été établies dans ces situations cliniques. Patients atteints de cancer actif Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique 4.3). Patients avec une insuffisance rénale Patients adultes Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 5.2). Population pédiatrique Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'apixaban n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4) Insuffisance hépatique Eliquis est contre-indiqué chez les patients adultes présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN]) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée. L'apixaban n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique. Poids corporel pETEV et tETEV – Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adultes (voir rubriques 4.4 et 5.2). FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2). L'administration d'apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids (voir rubrique 4.2). Sexe Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). Patients subissant une ablation par cathéter (FANV) Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Patients bénéficiant d'une cardioversion L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients adultes atteints de FANV susceptibles de bénéficier d'une cardioversion. Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l'exclusion du thrombus auriculaire gauche utilisant une approche guidée par imagerie (par exemple une échocardiographie transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être envisagée, conformément aux directives médicales établies. Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir ci-dessus rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de 10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1). Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion. Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Evènements thromboemboliques veineux

Interactions avec d'autres médicaments affectant l'hémostase Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d'autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'apixaban et d'agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide acétylsalicylique. Après une intervention chirurgicale, l'administration concomitante d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et d'apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d'affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d'associer ce type de traitement avec l'apixaban. Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale, l'utilisation concomitante d'Acide Acétyl Salicylique (AAS) a augmenté le risque d'hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans cette étude clinique, l'utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée (2,1 %) (voir rubrique 5.1). Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16,4 % par an à 33,1 % par an chez les patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1). Au cours d'une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non cardiaques, traités par l'AAS ou l'association de l'AAS et du clopidogrel, une augmentation significative du risque d'hémorragie majeure selon la définition de l'ISTH a été observée avec l'apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an). Dans l'étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n'a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l'administration concomitante d'apixaban et d'AAS ≤ 165 mg par jour. Utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus Il n'existe qu'une très faible expérience de l'utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique 4.5). Patients porteurs de valves cardiaques artificielles La sécurité et l'efficacité de l'apixaban n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez ces patients. L'apixaban n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; par conséquent, l'utilisation de l'apixaban n'est pas recommandée. Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Interventions chirurgicales et procédures invasives L'apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d'une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable. L'apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée. Si l'intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l'augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l'urgence de l'intervention. Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique 4.2). Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Interruption temporaire L'interruption d'un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie active, d'une intervention chirurgicale programmée ou d'une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible. Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction La réalisation d'une anesthésie neuroaxiale (rachidienne/péridurale) ou d'une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d'apparition d'un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments modifiant l'hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d'apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence. Avant toute intervention neuroaxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d'une prévention antithrombotique. Il n'y a pas d'expérience clinique quant à l'utilisation de l'apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales sur l'apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c'est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d'apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d'apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l'expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l'utilisation de l'apixaban avec ce type d'anesthésie. Aucune donnée n'est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d'un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d'interrompre l'apixaban et d'envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d'action. Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire L'apixaban n'est pas recommandé en tant qu'alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l'efficacité d'apixaban n'ont pas été établies dans ces situations cliniques. Patients atteints de cancer actif Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique 4.3). Patients avec une insuffisance rénale Patients adultes Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 5.2). Population pédiatrique Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'apixaban n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4) Poids corporel pETEV et tETEV – Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adultes (voir rubriques 4.4 et 5.2). FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2). Sexe Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). Patients subissant une ablation par cathéter (FANV) Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Patients bénéficiant d'une cardioversion L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients adultes atteints de FANV susceptibles de bénéficier d'une cardioversion. Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l'exclusion du thrombus auriculaire gauche utilisant une approche guidée par imagerie (par exemple une échocardiographie transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être envisagée, conformément aux directives médicales établies. Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir ci-dessus rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de 10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1). Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion. Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans n'ont pas été établies dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d'ETEV. Aucune donnée n'est disponible chez les nouveau-nés et pour d'autres indications (voir également rubrique 5.1). Par conséquent, Eliquis n'est pas recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d'ETEV. La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies pour l'indication de prévention des thromboembolies. Les données actuellement disponibles concernant la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L'administration concomitante d'apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l'ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban. L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4). Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique d'apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire en cas de co-administration avec des substances qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l'ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban. L'administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban. Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp La co-administration d'apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d'environ 54 % et 42 % de l'ASC moyenne et de la Cmax moyenne d'apixaban. L'utilisation concomitante d'apixaban et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la TVP et de l'EP. Apixaban n'est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l'EP chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l'efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4). Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique 4.3). Après administration combinée d'énoxaparine (40 mg en dose unique) et d'apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l'activité anti-Facteur Xa a été observé. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'AAS à 325 mg une fois par jour. La co-administration d'apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d'AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n'a pas montré d'augmentation notable du temps de saignement, ni d'inhibition supplémentaire de l'agrégation plaquettaire, par rapport à l'administration d'antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul. L'administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban. En regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune modification de l'effet du naproxène sur l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique n'a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n'a été observée après l'administration concomitante d'apixaban et de naproxène. En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4). Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l'apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Dans l'étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n'a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l'administration concomitante d'apixaban et d'AAS ≤ 165 mg par jour. Autres traitements concomitants Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'aténolol ou de famotidine. La co-administration d'apixaban 10 mg et d'aténolol 100 mg n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l'ASC moyenne et la Cmax moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand apixaban est administré seul. La co-administration d'apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la Cmax d'apixaban. Effets d'apixaban sur d'autres médicaments Les études in vitro conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 μM) et un faible effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 μM) à des concentrations d'apixaban significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. Apixaban n'a pas entraîné d'induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu'à 20 μM. C'est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n'est pas un inhibiteur significatif de la P-gp. Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n'a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l'aténolol. Digoxine La co-administration d'apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n'a pas affecté l'ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, apixaban n'inhibe pas le transport de substrat de la P-gp. Naproxène La co-administration de doses uniques d'apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la Cmax du naproxène. Aténolol La co-administration d'une dose unique d'apixaban (10 mg) et d'aténolol (100 mg), un béta-bloquant courant, n'a pas altéré la pharmacocinétique de l'aténolol. Charbon activé L'administration de charbon activé réduit l'exposition à apixaban (voir rubrique 4.9). Population pédiatrique Aucune étude d'interaction n'a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d'interaction mentionnées ci-dessus ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour le traitement et la prévention de la récidive de formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes ou dans les vaisseaux sanguins de vos poumons.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) - Saignements, notamment :

• de votre nez ;
• de vos gencives ;
• dans les urines ;
• hématome et gonflement ;
• dans votre estomac, votre intestin ou de votre rectum ;
• dans votre bouche ;

• de votre vagin ;

• Anémie qui peut être à l'origine de fatigue ou de pâleur ;

• Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
• Nausées (envie de vomir) ;
• Éruption cutanée ;

• Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :

• une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ou de l'alanine aminotransférase (ALAT).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) - Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération du rythme cardiaque ; - Saignements :

• dans vos yeux ;
• de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
• sang rouge/clair dans les selles ;
• analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;

• saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s'écoulant de la plaie/de l'incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d'injection ;

• à partir d'une hémorroïde ;

• dans un muscle ;

• Démangeaisons ;

• Chute de cheveux ;

• Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre médecin immédiatement si vous présentez l'un de ces symptômes.

• Analyses sanguines pouvant montrer :

• une fonction hépatique anormale ;
• une augmentation de certaines enzymes du foie ;
• une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules.

4.3 Contre-indications • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Saignement actif cliniquement significatif. • Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 5.2). • Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d'hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d'une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures. • Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l'héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran étexilate, etc.), sauf dans les cas spécifiques d'un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l'HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d'un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l'HNF est administrée pendant l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si l'apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Les études réalisées chez l'animal avec l'apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Adultes

• 2 x 2,5 mg / jour
• Première dose 12 à 24 h après l'intervention chirurgicale
• Durée du traitement
  • 32 - 38 jours après prothèse totale de hanche
  • 10 - 14 jours après prothèse totale de genou

Mode d'administration